Le réalisateur John Carpenter la remarque, dans un épisode de la série Operation Petticoat, pour son physique androgyne et décide de lui offrir le rôle de la jeune étudiante Laurie Strode, traquée par Michael Myers dans Halloween, la nuit des masques. Le film est un immense succès et la propulse au rang de star.
Jamie Lee décide de se tourner vers des films d'horreur. Pour son film suivant, Fog (1980), elle retrouve Carpenter. Puis, tourne la même année Le Bal de l'horreur et Le Monstre du train. Elle est alors surnommée nouvelle « scream queen » du cinéma de genre. Effrayée à l'idée de ne plus jamais pouvoir se débarrasser de cette étiquette, elle refuse après le tournage d'Halloween 2 en 1981 toutes les propositions de films d'horreur qu'elle reçoit. L'année suivante, elle prête sa voix un court instant à l'opérateur téléphonique dans le troisième volet de la saga Halloween, Halloween 3 : Le Sang du sorcier. En 1988, elle refusera catégoriquement de reprendre son rôle de Laurie Strode dans Halloween 4 : Le Retour de Michael Myers.
Jamie Lee s'essaye alors aux drames, comme Perfect en 1985 et Nicky et Gino en 1988. C'est dans la comédie qu'elle cartonne avec Un fauteuil pour deux (1983) et Un poisson nommé Wanda (1988), dans lequel elle interprète Wanda Gershwitz, une séduisante cambrioleuse. Elle tient l'un de ses meilleurs rôles en 1994 dans le film de James Cameron, True Lies, remake de La Totale ! de Claude Zidi sorti trois ans plus tôt, celui d'une femme ordinaire qui cherche à pimenter sa vie.
En 1998, elle fait son come-back dans la série Halloween en reprenant pour la troisième fois son rôle de Laurie Strode avec Halloween 20 ans après, il revient, film créé d'après son idée. Devenue adulte et mère de famille, l'héroïne affronte de nouveau son dangereux et increvable frère. Le film, considéré comme la suite directe d'Halloween 2 est un succès. Avant d'accepter une quatrième et dernière fois son rôle dans Halloween: Resurrection en 2002, Jamie Lee Curtis est l'héroïne du film d'action Virus (1999), de la comédie Qui a tué Mona ? (2000), du film d'espionnage Le Tailleur de Panama.
Après Halloween: Resurrection, Jamie Lee Curtis est l'héroïne, aux côtés de Lindsay Lohan de la comédie-carton Freaky Friday - Dans la peau de ma mère (2003), ainsi que dans Un Noël de folie !, l'année suivante.
Son physique lui valut le surnom de The Body.